Akcja drugiego sezonu serialu toczy się poza murami więzienia. Michael i Lincoln skupiają się na ucieczce, ale równocześnie starają się oczyścić z zarzutów. "Firma" w tym czasie także próżnuje - zatrudnia agenta FBI do uporania się ze zbiegłymi braćmi. Jak się okazuje, nie tylko Państwo (wraz z przekupionymi przez firmę ludźmi) będą największymi wrogami zbiegów. W pogoni za ukrytym skarbem Westmorelanda skazani nie raz skoczą sobie do gardła. Druga seria rozwija także elementy fabuły związane z istnieniem konspiracyjnej Firmy, chociaż większość z nich wydaje się zostać zamknięta wraz z zakończeniem serii. Pod koniec tej serii Lincoln Burrows zostaje jednak oczyszczony z wszystkich zarzutów i wygląda to na szczęśliwy koniec, dopóki Michael Scofield nie trafia do więzienia "SONA" w Panamie.

Lista Odcinków II serii:

1. Manhunt
2. Otis
3. Scan
4. First Down
5. Map 1213
6. Subdivision
7. Buried
8. Dead Fall
9. Unearthed
10. Rendezvous
11. Bolshoi Booze
12. Disconnect
13. The Killing Box
14. John Doe
15. The Message
16. Chicago
17. Bad Blood
18. Wash
19. Sweet Caroline
20. Panama
21. Fin Del Camino
22. Sona (season 2 finale)